当时，雅隆地区发生动乱，昂索穷结巴先后派人前来敦请索南嘉措去进行调解。索南嘉措毅然前往穷结，在他的劝说调停之下，迅速平息了乱事，因此受到穷结巴的优渥礼遇。此后，索南嘉措专程前往内邬栋孜，拜访了格鲁派的老施主帕竹第悉，他们互赠礼物，情谊甚笃。
　　土蛇年（1557年）祈愿大法会结束后，索南嘉措写成他的处女作《诗词例句》和《瑜伽空行赞》。他曾两次去曲科杰寺，建造了前辈根敦嘉措的灵塔，并在曲科杰寺修建了一处名叫伦珠噶蔡的禅房。此后，他到扎颇顶、山丹林、姜拉噶托、珠木达、旺仁、达拉岗布寺等地朝圣拜访，讲经说法，并与京俄扎西南杰举行会晤，结下法缘。
　　土马年（1558年）五月十五日，索南嘉措担任色拉寺法台，升座宣讲《噶当书》。当时，甘丹昂索再度率兵攻打雅郊巴统治的觉摩隆，双方展开激战，损失惨重。索南嘉措又出面居间调停，由大寺院作保证人，订立条约，平息了争端。
　　这一时期，藏北蒙古部落首领塔尔本曾多次派人来致礼延请索南嘉措去藏北蒙古地区传教。索南嘉措遂赴藏北，途经乌金溪卡，与萨迦派高僧擦尔钦·洛色嘉措举行会晤，交流佛法。当索南嘉措一行到达沃觉多地方时，受到蒙古部落酋长及上千名蒙古骑士的欢迎，然后迎接到头领的帐幕中，给予优渥的礼遇。索南嘉措给蒙古人讲经说法，劝诫蒙古人从今以后不能抢劫伤害过往行人旅客。蒙古人接受了他的劝化，从此弃恶从善。此后，索南嘉措前往热振寺，在僧众集会上宣讲《噶当书》，朝拜佛像，呈献供品，然后返回哲蚌寺。
　　十一月，帕竹法王灌顶大国师阿旺扎什扎巴坚赞派人来请索南嘉措访问内邬栋首府，颁给红色文书和红色印章，封索南嘉措为“帝师。”
        十二月初五日，起程前往内邬栎，这次穷结，受到昂索穷结巴的优渥礼遇，为之说法。
　　土羊年（1559年）正月十三日，帕竹第悉举行隆重的欢迎仪式，将索南嘉措迎至内邬栋的大宫殿中，举行晤谈。索南嘉措给帕竹第悉多次传授各种教法，使第悉感到欢欣鼓舞，奉献了瓷器等大批珍贵礼品。此后，索南嘉措返回拉萨，主持了祈愿大法会。
　　当时，帕竹政权发生内讧，大贡玛阿旺扎什扎巴（首府在内邬栋）与他的孙子阿旺扎巴坚赞（建都城于贡日噶波）因争夺权力而导致武装冲突，索南嘉措被请去进行调停。尽管索南嘉措为之做了大量的说服工作，但是未能达成协议，只是宣告暂时停战。
　　铁猴年（1560年）夏季法会换间，索南嘉措莅临由科杰寺坐静修法。这一年，他依止仁波且贡桑孜巴，听受了许多旧译密法中的灌顶仪轨，并闭关静修。
　　铁鸡年（1561年），正当索南嘉措在曲科杰寺讲经修法之时，帕木竹巴政权又发生内讧，吉雪地方干戈再起，甘丹赤巴格勒贝桑、止贡、达垅、帕竹、沃卡、堆龙等地的头面人物都出来调解，都未奏效。由于形势严峻，索南嘉措从曲科杰寺赶赴吉雪，进行调解，双方经过谈判，最终达成协议。索南嘉措在达布仁钦岗安扎行辕，发布仲裁令，监督双方撤军，调停获得成功。
　　水狗年（1562年）夏季，拉萨河泛滥，拉萨遭受特大水灾。索南嘉措及其侍从并力救灾，修复溃堤，并抛撒青稞，祈福禳灾。
　　水猪年（1563年）春，索南嘉措订立了一条规定，在拉萨大法会的最后一天，色拉寺、哲蚌寺和噶瓦栋寺的僧人们要培修河堤，后来成了传统。是年，索南嘉措被另一支帕竹政权首领阿旺扎巴迎请到贡噶城堡中，奉献盛大供养，请求传授教法。
　　木鼠年（1564年）四月十五日，索南嘉措以甘丹赤巴格敦丹巴达杰为羯磨师、甘丹寺卸任法台格勒贝桑为亲教师、尚·格培曲杰雪勒南杰为屏教师、拉尊巴索南贝桑为报时师，庄严地接受了比丘戒。他给戒师们奉送了丰厚的酬礼。随后，他依止这几位戒师听受了多种甚深教法。
　　是年，帕竹第悉阐化王阿旺扎什扎巴坚赞去世，索南嘉措被请到内邬栋的德阳殿为他唪经超荐，并撰写祈愿悼文。尔后，索南嘉措到泽当寺、桑耶寺等寺院去讲经说法，接受信徒们的朝拜。
　　火虎年（1566年）春，索南嘉措在东噶地方为新造的释迦牟尼缎绣佛像开光祝赞。夏季法会期间，在哲蚌寺讲述《宗喀巴传》。秋天，赴色拉寺，在增众集会上宣讲《祖师问道语录》。
　　火兔年（1567年），索南嘉措主持了每年例办的拉萨祈愿法会。会后，他应邀前往涅地、隆扎寺、桑莫且、错那、门扎、洛扎、东日宁夏、当巴、赞卓、扎西曲林、色仲溪卡、玉宗、南丁、科亭拉康、马沃觉寺等山南各地的寺院，为数以万计的僧俗人等讲经说法，给寺院和佛像开光献供。在贡日噶波，他受到帕竹第悉阿旺扎巴的崇高礼遇。夏天，他负责扩建了曲科杰寺的弥勒佛殿。十月，返回哲蚌寺。
　　土龙年（1568年）四月，索南嘉措又赴达日果扎曲宗、沃卡孜、曲科杰寺讲经传法。当时，昌都绛巴林寺派人前来献礼，延请索南嘉措去康区传法。索南嘉措接受了邀请。
　　木蛇年（1569年）三月十五日，索南嘉措应后藏僧俗首领的邀请启程前往扎什伦布寺传法。他谢绝了在那里当堪布的要求，委任宁娘巴·曲吉坚赞为该寺住持。他主持了扎什伦布寺的祈愿大法会，在该寺前面的广场上宣讲《噶当书》，给数百人传授了比丘戒。在此前后，他曾到贡日噶波、多杰丹寺、科玛、仁钦林寺、噶丹孜、喜协察、伍由古恩、努科隆、温萨寺、格培寺、达那多杰丹寺、那塘寺、冈坚曲培寺、绰浦寺、僧格孜寺、伦布孜寺、萨迦寺、考乌吉乃寺、博艾东寺、夏鲁寺、仲则寺、白朗伦珠寺、则钦寺、白柯尔德庆寺、江孜寺、热拢寺、浪卡子等前后藏的各教派的寺院，受到各地僧俗首领和百姓们的普遍欢迎，特别是受到帕竹第悉的崇敬礼遇，还与噶举派的主巴活佛磋商佛法。他在各地宣讲格鲁派教义，为各寺僧众发放布施，与那些向大寺院寻找支持的地方头人建立关系，扩大了格鲁派在前后藏的影响和势力。
　　铁马年（1570年）正月，索南嘉措至色拉寺，讲解《根敦嘉措文集》。二月，赴曲科杰寺，撰写了《马头明王密修羯磨仪轨》等著作多部。
　　铁羊年（1571年），索南嘉措去桑耶寺巡礼，帕竹法王将他请到贡日噶波，崇敬备至。
　　是岁，蒙古土默特部首领顺义王俺答汗萌生佛念，向来到他的营帐的佐格阿升喇嘛询问西藏佛教，阿升喇嘛向他详细介绍索南嘉措，俺答汗为之心动，即派以大臣那则吾为首的使团进藏邀请索南嘉措。
　　水猴年（1572年），拉萨祈愿大法会斯间，索南嘉措被帕竹法王请去观看宗教舞蹈，大张喜宴。尔后，应第巴沃卡哇之请赴丹萨替寺巡礼，会见了京俄扎巴迥乃。
　　水鸡年（1573年），俺答汗的使节到达哲蚌寺，向索南嘉措呈献了大量礼品和俺答汗的亲笔信，邀请他去蒙古传教。索南嘉措向众使节传授了格鲁派教义。但是，能否接受俺答汗的邀请，他拿不定主意。格鲁派的喇嘛和施主们对他去蒙古弘法之举是否合适也议论纷纷。索南嘉措专程去贡日噶波征求帕竹法王的意见，帕竹法王认为满足俺答汗的愿望也符合格鲁派及其施主们的利益、经过反复商议，最后决定接受俺答汗的邀请。索南嘉措与俺答汗的使节讨论了在青海湖滨举行会晤的事宜，并派戒师宗哲桑布先去青海联系，并带去了索南嘉措赠给俺答汗的一瓶长寿净水。
　　木狗年（1574年）初，索南嘉措主持了拉萨祈愿大法会，宣讲佛法。
　　木猪年（1575年）辛厦巴噶玛才旦率领数万后藏军队进攻前藏，索南嘉措命其侍从古尚贡桑孜巴念咒将后藏兵挡回去了。同年，索南嘉措与噶玛噶举红帽系活佛贡乔延拉、黑帽系活佛旺秋多杰在雅隆赞塘举行会晤，共同调停红帽系同雅隆之争，平息了战乱。此后，索南嘉措被请到内邬栋孜和穷结地方，为夏仲诺布林噶和夏仲米旺传授教法。
　　火鼠年（1576年），祈愿大法会一经结束，索南嘉措即赴曲科杰寺、沃卡、恰噶、内邬栋孜、贡日噶波等地弘扬佛法，与帕竹法王商榷政教大事，为他的蒙古之行做准备。
　　火牛年（1577年），索南嘉措应第巴嘉里瓦之请，莅临其地绕山巡礼。俺答汗派遣的使者阿都斯达尔罕等再次来到拉萨，告知俺答汗来到青海，希望在那里举行会晤，敦请索南嘉措前往蒙古传法。索南嘉措答允道：“我辈皆有前世佛家之善缘也，我今必往，汝等使者，可先归禀以合罕为首之众施主。”因此，索南嘉措将来年的祈愿大法会提前举行，于十一月十六日从哲蚌寺出发，前往青海。拉萨三大寺的喇嘛和各地方首领的代表为他隆重送行，一直送到达木地方。当索南嘉措一行离开热振寺时，前来送行的地方首领扎西饶丹执住他的马镫吟诵了一首赞歌，歌中唱道：
　　“祝佛法的弘扬者健康长寿，
　　高僧大德将会遍布大地！”
　　索南嘉措在马背上答道：
　　“愿教法的施主财势增盛，
　　佛法永存吉祥如意！”
　　土虎年（1578年）初，索南嘉措一行穿过风雪弥漫荒无人烟的藏北高原，渡过波涛汹涌的通天河，到达青海玉树境内的年措部落牧地。僧俗云集，向索南嘉措奉献黄金三千余两，索南嘉措为他们讲经说法，剃度近千人出家或受比丘戒。当他们渡过黄河后，在玛那河边受到格吉部落的欢迎。行至阿沁塘，许多在此地迎候的蒙古人向索南嘉措奉献了大量礼品。几天后，以永谢布之巴尔忽岱青台吉、鄂尔多斯之哈丹巴图尔、土默特部玛哈心巴克什等人为首的八百余骑作为俺答汗派出的第一批使团远道来迎，向索南嘉措奉献绸缎、珍宝等大量礼品。但是，他们对这位哲蚌寺活佛和佛法仍持疑惑、索南嘉措显示溪水倒流之神通，使“彼等顿生笃诚无悔之敬心”。此后，行至噶布塘，驻牧于此地的阿里克部落向索南嘉措献马千匹、牛羊万头（只）。当索南嘉措行至黄艾（今青海兴海县境内）为新建的彭措南杰林寺举行开光仪轨时，以鄂尔多斯的彻辰洪台吉和土默特王族的达颜诺延为首的三千余骑作为第二批使团前来迎迓，奉献了金银、绸缎和备有全副鞍鞯的马匹等礼品。